Nella stagione 1940-41 il Napoli si classificò settimo a pari merito col Torino. La stagione successiva il Napoli chiuse al 15º posto e retrocedette in Serie B per la prima volta nella sua storia. Nella stagione 1942-43 il Napoli arrivò terzo in Serie B, ma non bastò per tornare in Serie A. Nel frattempo lo Stadio Arturo Collana del Vomero divenne la nuova "casa" dei partenopei.

A causa delle difficoltà incontrate durante lo svolgersi degli eventi bellici la società fu costretta a cessare le attività nel 1943. L'anno successivo allo scioglimento, nel 1944, nacquero due distinte società: la Società Sportiva Napoli, promossa dal giornalista Arturo Collana, e la Società Polisportiva Napoli, fondata dal dott. Gigino Scuotto, dalla cui fusione nel gennaio del 1945 si costituì l'Associazione Polisportiva Napoli, con presidente Pasquale Russo. La società riprese finalmente la denominazione di A.C. Napoli nel 1947.

Nel 1945, a seguito delle notevoli difficoltà logistiche conseguenti la guerra appena terminata, il campionato di massima serie venne suddiviso in due gironi: al primo parteciparono le squadre di Serie A del Nord e nel secondo le squadre di Serie A e B del Centro-Sud. Il Napoli, nonostante fosse una squadra di Serie B, riuscì a vincere il proprio girone a pari merito col Bari, qualificandosi per il girone finale a otto squadre. Nel Girone Nazionale arrivò quinto alle spalle di Torino, Juventus, Milan e Inter.

In quel Napoli militava l'attaccante albanese Lushta, che ebbe un periodo di appannamento durante il quale si diffuse in città il detto: "Quanno segna Lushta se ne care 'o stadio" (Quando segnerà Lushta cadrà lo stadio). Si narra che quando Lushta interruppe il suo digiuno una parte di tribuna ebbe un cedimento, per fortuna senza gravi conseguenze.

Nella stagione 1946-47 il campionato di Serie A tornò al girone unico e il Napoli venne ammesso insieme al Bari in serie A in quanto le due formazioni, nonostante fossero squadre di Serie B, erano riuscite a qualificarsi al girone finale. Vennero acquistati Dante Di Benedetti, ex giocatore della Roma che, poi in seguito a un infortunio occorsogli in vista della convocazione in nazionale venne trasferito al Bari, e vari giocatori di secondo piano come Jone Spartano, Nespolo e Ferruccio Santamaria. Il Napoli ottenne un buon ottavo posto.

Nella stagione successiva 1947-48, nonostante gli acquisti di Naim Krieziu, ala albanese campione d'Italia con la Roma nel 1942 e pagato ben 16 milioni, e Roberto La Paz, il primo giocatore nero a giocare in Serie A, la squadra disputò un campionato disastroso, concluso al quartultimo posto e con la retrocessione in B. Ad aggravare ulteriormente la situazione fu la scoperta da parte della federazione di un tentativo di combine nella partita vinta contro il Bologna, che costò al Napoli il declassamento all'ultimo posto in classifica del campionato 1947-48 e la conferma della retrocessione (già raggiunta sul campo) in Serie B.

Ci vollero due anni per riconquistare la categoria: dopo un nono posto nel 1948-49, agli azzurri vinsero il torneo 1949-50 con Eraldo Monzeglio in panchina, tornando così in massima serie.