Nella stagione 2006-2007 in serie B contribuisce alla promozione del Napoli in Serie A giocando 39 partite realizzando 2 gol, formando con Maurizio Domizzi e Ruben Maldonado il terzetto titolare della difesa che a fine stagione è la meno battuta del campionato. Nello stesso anno in coppa Italia segna il suo primo gol con la maglia del Napoli in rovesciata alla Juventus a pochi secondi dalla fine del match, che permette al Napoli di pareggiare e raggiungere i calci di rigore vinti 8-7. 

Nella stagione 2007-2008 fa il suo esordio in Serie A col Napoli, collezionando 34 presenze a volte da capitano. Nella stagione successiva, 2008-2009, confermato al centro della difesa partenopea, diventa capitano della squadra esordendo titolare nelle coppe europee con la maglia azzurra, prima in Intertoto nella trasferta vittoriosa in Grecia 0-1 col Panionios, poi in coppa UEFA nella vittoria in trasferta 0-3 col Vllaznia.

Nella stagione 2009-2010 (il 28 marzo 2010) segna il primo gol in Serie A con la maglia azzurra, nella vittoria col Catania al San Paolo. In questa stagione il suo allenatore lo reputa come uno dei migliori difensori del torneo. Comincia la stagione 2010-2011 realizzando il suo secondo gol in Serie A, contro il Bari al San Paolo nella partita pareggiata 2-2. Il 17 febbraio 2011 rinnova il contratto col Napoli fino al 2015.

Nella stagione 2011-2012, il 14 settembre 2011, esordisce in UEFA Champions League da titolare nella partita in trasferta col Manchester City, finita 1-1. Gioca titolare sette partite su otto disputate dal Napoli in competizione saltandone una per squalifica per somma di ammonizioni. Il 24 settembre 2011 con la Fiorentina raggiunge le 200 partite con la maglia azzurra. Il 20 maggio 2012 vince da capitano la Coppa Italia in finale a Roma con la Juventus, ottenendo il primo trofeo della carriera. Titolare nella stagione 2012-2013, che vede il Napoli perdere la supercoppa italiana e arrivare al secondo posto in campionato, il 17 febbraio con la Sampdoria eguaglia a quota 261 presenze con la maglia dei partenopei Ottavio Bugatti entrando nella top-10 dei giocatori con più presenze nella storia del club, confermandosi come uno dei migliori difensori del campionato.

Nella stagione 2013-2014 col nuovo allenatore Rafael Benítez, successore di Walter Mazzarri alla guida dei partenopei, gli spazi nella squadra titolare si riducono progressivamente. Dopo aver collezionato 4 presenze stagionali, tutte in campionato, il 31 gennaio 2014 si trasferisce in prestito con diritto di riscatto al Sassuolo. Lascia la società partenopea dopo 7 stagioni e mezza in cui ha collezionato 276 presenze (più 2 nella precedente esperienza 1998-1999) con 9 gol realizzati, collocandosi al sesto posto dei giocatori con più presenze nella storia del club.