Nella stagione 2009-10 la società partenopea decise di voltare pagina e intervenne con decisione sul mercato: arrivarono Fabio Quagliarella dall'Udinese, Luca Cigarini dall'Atalanta, Hugo Campagnaro dalla Sampdoria, Juan Camilo Zuniga dal Siena e Morgan De Sanctis dal Siviglia. Sul fronte partenze, le cessioni più rilevanti furono quelle di Mannini (passato in comproprietà alla Sampdoria nell'ambito dell'operazione Campagnaro), Blasi e Zalayeta, ceduti in prestito rispettivamente a Palermo e Bologna.

L'inizio di campionato sembrò però ricalcare il rendimento mediocre della stagione precedente, e così venne rivoluzionata la struttura societaria: il 28 settembre 2009 si interruppe consensualmente, dopo 5 anni, con il DG Pierpaolo Marino, colui che aveva affiancato De Laurentiis fin dai primi e difficili giorni di vita della nuova società, nonostante il contratto rinnovato solo pochi mesi prima. Stessa sorte toccò a Roberto Donadoni, sollevato dall'incarico il 6 ottobre dopo aver raccolto 7 punti in 7 partite, e sostituito con Walter Mazzarri. Contemporaneamente, dalla Reggina arrivò il Direttore Sportivo Riccardo Bigon, figlio di Albertino, allenatore del secondo scudetto azzurro. Sotto la guida del tecnico toscano il Napoli inanellò una serie di 15 risultati utili consecutivi, tra cui le vittorie in casa di Fiorentina e Juventus, che permisero ai partenopei di chiudere il girone d'andata al terzo posto, eventualità che non si verificava dalla stagione 1991-92. Nonostante una leggera flessione nel girone di ritorno, il Napoli chiuse il torneo al 6º posto con 59 punti, miglior risultato dalla stagione 1993-94 e record di punti in massima serie con i 3 punti per vittoria, garantendosi così l'accesso diretto all'Europa League. Per il terzo campionato consecutivo, Marek Hamšík fu il capocannoniere della squadra (12 gol).

Nella stagione seguente 2009-10, confermato Mazzarri alla guida tecnica, il Napoli puntò sulla conferma dell'ossatura della squadra cui venne aggiunto l'attaccante uruguaiano Edinson Cavani, proveniente dal Palermo, con la conseguente cessione di Quagliarella alla Juve, con conseguenti polemiche dei tifosi sia verso la società che verso il giocatore, reo di aver accettato la corte di uno storico nemico. Cavani però si rese protagonista di una stagione dal notevole rendimento, caratterizzata da 26 gol in campionato (battuto il precedente record di Vojak) e 33 complessivi in stagione, che contribuirono a mantenere la squadra azzurra costantemente ai vertici della classifica; il Napoli è comunemente designato come principale avversario del Milan nella lotta-scudetto, e l'inseguimento dura fino al finale di campionato, che la squadra conclude al terzo posto (70 punti, nuovo record con i 3 punti per vittoria)e alla conseguente partecipazione diretta in UEFA Champions League, competizione dalla quale i partenopei mancavano da 21 anni.

Nella stagione 2011-12 - in vista della quale gli azzurri acquistano, tra gli altri, il centrocampista svizzero Inler, proveniente dall'Udinese - il Napoli chiude il campionato al quinto posto, mancando la qualificazione in Champions League a causa di una sconfitta contro il Bologna alla penultima giornata. Notevole il rendimento offerto nelle coppe, con gli azzurri che accedono agli ottavi di Champions League dopo aver eliminato il Manchester City nella fase a gironi, cedendo solo di fronte ai futuri campioni del Chelsea; la stagione è caratterizzata soprattutto dalla vittoria della Coppa Italia, la quarta della storia del Napoli, a ventidue anni dall'ultimo trofeo e primo alloro della presidenza De Laurentiis e in assoluto del dopo-Maradona: il club partenopeo se l'aggiudica superando per 2 a 0 l'ancora imbattuta Juventus campione d'Italia, con reti di Cavani dal dischetto e Hamsik, nella finale unica giocata il 20 maggio 2012 allo Stadio Olimpico di Roma.

Nel campionato successivo 2012-13 dopo la cessioni di Lavezzi al PSG e il ritorno di Lorenzo Insigne dal prestito di Pescara, i partenopei lottano a lungo per lo scudetto contro la Juventus e conquistano il secondo posto finale con 78 punti, qualificandosi in Champions League dopo un anno di assenza; gli azzurri, inoltre, chiudono il torneo col miglior attacco (73 reti realizzate), mentre Cavani è capocannoniere con 29 gol. In Coppa Italia, nonostante sia il detentore, il Napoli viene eliminato negli ottavi perdendo per 2-1 in casa contro il Bologna. In UEFA Europa League, infine, i partenopei vengono eliminati a sorpresa nei sedicesimi di finale per mano dei cechi del Viktoria Plzen. Al termine del torneo si interrompe dopo quattro stagioni il rapporto con l'allenatore Walter Mazzarri, che va a scadenza di contratto e si accasa all'Inter.