Il 22 luglio 2010 è ufficializzato il passaggio di Cavani dal Palermo al Napoli, in cambio di 17 milioni di € (5 per il prestito oneroso e i restanti 12 fissati come diritto di riscatto obbligatorio). Il calciatore firma un contratto fino al 2015. Sceglie ancora la maglia numero 7, cedutagli dal nuovo compagno di squadra Ezequiel Lavezzi che invece prende la maglia numero 22.

L'allenatore Walter Mazzarri lo schiera come terminale offensivo nel suo 3-4-2-1, ruolo a lui più congeniale, con Marek Hamšík e lo stesso Lavezzi a supporto. Esordisce in maglia azzurra il 19 agosto 2010, nell'andata dei play-off di Europa League contro gli svedesi dell'Elfsborg (2-0) una settimana dopo firma i suoi primi gol con la maglia partenopea e in assoluto in una competizione europea, decidendo con una doppietta la partita di ritorno in Svezia. Al debutto in Serie A con la nuova maglia realizza il gol del momentaneo 0-1 nella gara giocata in Toscana contro la Fiorentina, terminata poi 1-1. Il 3 aprile 2011 supera lo storico record di Antonio Vojak (22 reti), che resisteva da settantotto anni, grazie alla quarta tripletta stagionale, decisiva nel 4-3 casalingo ai danni della Lazio. Conta 47 presenze e 33 reti complessive alla prima stagione partenopea (26 in campionato e 7 in Europa League), recitando un ruolo da protagonista nella qualificazione diretta in Champions League.

Riscattato dal Napoli secondo gli accordi presi, il 14 settembre 2011 debutta in Champions League segnando il gol del vantaggio nella prima partita della fase a gironi giocata in trasferta contro il Manchester City (1-1). quattro giorni dopo trova i primi gol in campionato firmando una tripletta ai danni dei campioni in carica del Milan (3-1), ed è così il primo calciatore a portarsi a casa il pallone della partita, trofeo che proprio a partire dalla stagione 2011-2012 viene assegnato a chi realizza tre o più gol in una partita. Nel complesso realizza 23 gol in campionato e 5 in Champions League.

Il 20 maggio segna il gol che sblocca la finale di Coppa Italia contro la Juventus, poi vinta per 2-0 dal Napoli, ottenendo così il suo primo trofeo in Italia in questa competizione realizza cinque reti, che gli valgono il titolo di capocannoniere del torneo. Chiude la seconda stagione in azzurro con 48 presenze e 33 reti, eguagliando pertanto lo score personale della stagione precedente.

Apre la stagione successiva segnando uno dei due gol del Napoli nella finale della Supercoppa italiana persa per 4-2 in favore della Juventus. L'8 novembre 2012 sigla l'intera quaterna (la prima in carriera) nel 4-2 casalingo contro gli ucraini del Dnipro, nell'incontro valido per la quarta giornata della fase a gironi dell'Europa League. Chiude il campionato con 29 reti in 34 partite, diventando il secondo giocatore del Napoli, dopo Diego Armando Maradona, a vincere la classifica cannonieri del campionato di Serie A.